Гепатит С: Безинтерфероновая и интерфероновая терапия

С появлением современных пангенотипных лекарственных препаратов гепатит С перестал быть приговором, сегодня это — полностью излечимое заболевание в большинстве случаев.

Однако до последнего времени инновационное лечение применялось только у взрослых пациентов, детей же лечили по старым схемам, либо откладывали лечение до 18 лет. И вот прорыв: Минздрав РФ одобрил применение безопасной и эффективной безинтерфероновой схемы лечения хронического гепатита С у детей с 12 лет.

О гепатите С

Гепатит С – одна из крупнейших проблем мирового здравоохранения. Вирус гепатита С — это РНК-содержащий вирус, обладающий сложной организацией и реализующий стратегию репликации в гепатоците, передается через кровь и тропен к клеткам человеческой печени. При отсутствии эффективного лечения хронический гепатит С в течении многих лет может прогрессировать, приводя к формированию фиброза и цирроза печени. В Европе гепатит С является ведущей причиной операций по пересадке печени¹.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) около 150 млн человек являются носителями хронического вируса гепатита C., Ежегодно в мире от гепатита C погибает 350 000 человек. В Европе заболевание приводит к гибели 86 000 человек ежегодно. Так как большинство инфицированных людей длительно не испытывает каких-либо симптомов и не обращаются за медицинской помощью, болезнь трудно выявить и лечить на ранних стадиях.

У 70-75% пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, возможна хронизация инфекции. Согласно данным ВОЗ, у 20% пациентов с хроническим гепатитом С  формируется цирроз печени, из них у 25% пациентов может развиться первичный рак печени. Генотип 1 вируса гепатита С является самым распространенным в мире и вызывает хронический гепатит С, который трудно поддается терапии.

Как вирус гепатита С разрушает печень? И чем всё может закончиться?

Попавший в кровь вирус гепатита С попадает на поверхность клетки печени – гепатоцита и проникает в нее. Клетка становится «фабрикой» по производству вирусов, при этом на её поверхности появляется «чужеродная метка». Новые вирусы образуются при помощи ферментов вируса из веществ клетки. Клетки иммунной системы по метке находят заражённые клетки, разрушают их и убивают вирусы.

Таким образом, клетки печени разрушаются силами иммунной системы. Однако возможно и прямое разрушение клеток. Когда клетки печени разрушаются, то их содержимое попадает в кровь. Это можно увидеть по анализам: повышение АЛТ (аланинаминотрансферазы), билирубина.

Благодаря способности печени к восстановлению, разрушенные гепатоциты постоянно заменяются новыми. При этом есть данные, что вирус гепатита C вызывает ускорение образования новых печёночных клеток за счёт стимуляции воспаления и некроза (омертвения клеток).

Однако если вирус очень активен, а также если помимо него на клетки печени воздействуют другие вирусы или токсические вещества (алкоголь, наркотики, лекарства), то организм не успевает создавать гепатоциты и заменяет часть ткани печени соединительной тканью, вследствие чего образуются рубцы, при этом правильное строение печени еще сохраняется.

Это явление называется фиброзом, который поддается лечению. В запущенных случаях может развиваться цирроз печени, являющийся тяжелым необратимым заболеванием, при котором начинают разрушаться печеночные дольки. В этом заключены следующие серьезные проблемы:

• соединительная ткань (рубцы) перекрывает кровоток в печени – кровь ищет обходные пути, которыми становятся вены пищевода и прямой кишки. Они расширяются, что может приводить к кровотечениям. Это называется синдром портальной гипертензии. При этом токсические вещества не проходят через печень, а значит – не обезвреживаются;
• если соединительной ткани много, а клеток печени становится мало, то развивается печёночная недостаточность. Печень перестает справляться со своими важными функциями. Возникают отёки, нарушение свертываемости крови, депрессия.

 

 

Какие шансы на излечение? Эффективность лечения

Если в 1998 году при лечении только простыми интерферонами всего 6% пациентов избавлялись от вируса, то излечение 54-61% пациентов при использовании комбинации пегилированных интерферонов с рибавирином казалось большим достижением.

Однако сейчас практически 100% людей с гепатитом С могут быть излечены благодаря применению новых схем терапии. Новые режимы без интерферона позволяют значительно повысить возможность излечения даже при сложных случаях. Тем не менее, стоит понимать, что эффективность ПВТ зависит от многих факторов.

Ухудшают прогноз:

• длительный стаж инфицирования;
• мужской пол;
• возраст старше 40 лет;
• наличие коинфекций – других гепатитов и/или ВИЧ;
• генотип вируса 1;
• полиморфизм гена ИЛ-28В ТТ/ТС (rs12979860) и GT/GG (rs8099917), при этом генотипы СС (rs12979860) и ТТ (rs8099917) говорят о хорошем прогнозе при использовании интерферонов;
• полиморфизм NS3 Q80K при генотипе 1а (только при лечении симепревиром);
• высокая вирусная нагрузка (выше 600-800 тысяч МЕ/мл);
• низкий уровень АЛТ;
• выраженный фиброз или цирроз печени;
• устойчивость к инсулину (инсулинорезистентность);
• низкая приверженность лечению – несоблюдение рекомендаций врача;
• ожирение (вес более 85 кг);
• употребление алкоголя.

Как видно, некоторые факторы можно скорректировать до начала лечения – например, снизить вес, исключить употребление алкоголя. Также стоит избегать инфицирования другими вирусами гепатитов или другими генотипами имеющегося вируса. При наличии показаний и возможности начинать ПВТ следует как можно раньше после установления диагноза для того, чтобы стаж инфекции был минимален и не успел развиться фиброз печени.

Эволюция противовирусной терапии гепатита С. Механизм действия препаратов

За последние несколько лет в лечении гепатита С был сделан серьезный прорыв.

Противовирусное лечение гепатита начиналось ещё в конце 80-х годов с использования простого интерферона альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b.

Интерфероны активируют ферменты самой клетки (эндонуклеаза и протеинкиназа), которые нарушают образование многих вирусных белков. В результате клетка приобретает устойчивость к действию вируса гепатита на 24-48 часов.

Спустя почти десять лет – к концу 90-х годов – стала применяться комбинация простого ИФН-альфа и рибавирина.

Рибавирин действует более прицельно – он очень похож на вещество, из которого строится генетический материал и клетки человека, и вируса гепатита. При построении вирусной генетической информации рибавирин встраивается в цепочку и прерывает её образование. В результате вирус не может продолжать своё размножение. Этот препарат активен в отношении нескольких РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус гепатита С.

В начале 2000-х годов формула интерферона была улучшена – были выпущены пегилированные ИФН-альфа 2a и 2b.

Пегилированные интерфероны действуют намного дольше простых за счет присоединённых молекул полиэтиленгликоля. Они сохраняются в организме не 1-2 суток, а целую неделю. Это снижает количество и частоту инъекций, а также делает более стабильной концентрацию лекарства в крови.

Сочетание пегилированных интерферонов и рибавирина более десяти лет занимало ведущие позиции в противовирусном лечении гепатита. Первое время большим ограничением являлась высокая стоимость такого лечения, но постепенно с годами она снижалась.

Тем не менее, все понимали недостатки имеющейся терапии – тяжёлое побочное действие при недостаточной эффективности. Кроме того, лечение было длительным – продолжалось минимум полгода, в большинстве случаев – год и даже полтора. Пациенты отказывались от лечения, опасаясь серьёзных побочных эффектов, либо прекращали уже начатое лечение, не выдержав побочного действия.

Интерфероны и рибавирин оказывают довольно сильное действие на организм, поэтому нужны были принципиально иные препараты – точечного прямого действия на вирус. «Тяжелая артиллерия» в лечении гепатита, представленная интерферонами и рибавирином, имеющая большой радиус поражения помимо своей основной цели – клеток вируса, стала уступать место более точным «снайперам» – инновационным препаратам, обладающим меньшими побочными эффектами и негативным влиянием на организм.

Последние разработки препаратов для лечения гепатита С позволяют прицельно подавлять работу ферментов вируса, в результате чего вирус не может размножаться, а, значит, и поражать новые клетки печени. Эти новые препараты уже успешно применяются в практике, многие из них зарегистрированы и в России.

 

 

На момент написания статьи в разных странах мира получили одобрение десять новых препаратов из трёх групп:

Ингибиторы протеазы (NS3/4A):

• асунапревир (торговое название Сунвепра);
• боцепревир (торговое название Виктрелис);
• паритапревир (в составе комбинированного препарата с торговым названием Викейра Пак);
• симепревир (торговое название Совриад);
• телапревир (торговое название Инсиво);

Ингибиторы РНК-полимеразы (NS5В):

• дасабувир (в составе комбинированного препарата с торговым названием Викейра Пак);
• софосбувир (в России не зарегистрирован, но проводятся клинические исследования);

Ингибиторы репликазы (NS5А):

• даклатасвир (торговое название Даклинза);
• ледипасвир (в России не зарегистрирован, но проводятся клинические исследования, в комбинации с софосбувиром);
• омбитасвир (в составе комбинированного препарата с торговым названием Викейра Пак)

В 2011 году появились первые препараты «прямого действия» – боцепревир и телапревир. Они были предназначены для усиления интерфероновой терапии при генотипе 1 вируса гепатита. Таким образом, повышалась эффективность лечения, однако побочное действие оставалось не менее сильным. Было понятно, что необходимо продолжать поиски менее токсичного и ещё более эффективного лечения. С 2013 года в США стали появляться новые препараты: софосбувир, симепревир и даклатасвир.

Было положено начало безинтерфероновой эры противовирусной терапии гепатита – лечение только таблетками с минимальным побочным действием и практически 100% эффективностью. При этом большинство режимов лечения рассчитаны всего лишь на три месяца (12 недель).

Более того – уже появились комбинированные формы препаратов – когда все лечение заключено в одной упаковке. В октябре 2014 года в США получает одобрение «Харвони» – первый комбинированный препарат для лечения 1 генотипа вирусного гепатита С без включения в схему интерферона. Препарат содержит софосбувир и ледипасвир.

В декабре 2014 года в США регистрируется новый безинтерфероновый режим «Викейра Пак». «Викейра Пак» предназначен для лечения первого генотипа и включает в себя три новых препарата: омбитасвир, паритапревир, дасабувир и усилитель ритонавир.

В последние годы произошел прорыв в лечении вирусного гепатита С. И есть полная уверенность, что в ближайшем будущем будут выпущены и одобрены ещё несколько препаратов. Так, например, уже имеются многообещающие данные о результатах, полученных в клинических исследованиях сочетания гразопревира (MK-5172 – ингибитор протеазы NS3/4A) и элбасвира (MK-8742 – ингибитор репликазы NS5A). Вероятно, скоро и они появятся в клинической практике.

Профилактика Гепатита С

В настоящее время вакцины от гепатита C не существует, но в этой области ведутся научные исследования. Для защиты от гепатита С возможна только неспецифическая профилактика, т.е. – исключить все вышеописанные пути передачи.

Не контактировать с чужой кровью, нестерильными инструментами, использовать презервативы при сексуальных контактах, соблюдать личную гигиену. Для женщин, которые планируют рождение ребёнка, желательно излечение от гепатита за полгода до зачатия.

Кроме того, всем у кого есть гепатит С необходима профилактика других гепатитов: трехкратная вакцинация от гепатита В и двукратная вакцинация от гепатита А.