Васкулит и криоглобулинемия при гепатите С: лечение

Криоглобулинемический васкулит (КВ) — системный васкулит с поражением преимущественно мелких сосудов, характеризующийся наличием криоглобулинов (КГ) в сыворотке крови и клиническими проявлениями: триада Мельтцера (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), поражение почек, периферической нервной системы, синдром Рейно; реже — поражение сосудов центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, сердца.

КГ — сывороточные иммуноглобулины (Ig), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37 °C. Их разделяют на 3 основных типа. В состав КГ I типа входят только моноклональные Ig одного и того же класса. КГ II и III типов, или смешанные КГ (составляющие почти 90% всех КГ), представлены Ig разных классов, как правило, поликлональным IgG и IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ). При этом тип II содержит моноклональный IgM РФ (имеющий легкие цепи каппа), тогда как при III типе все компоненты поликлональные.

На протяжении нескольких десятилетий выделяли «эссенциальную» смешанную криоглобулинемию (СКГ), причина которой считалась не установленной, и вторичную СКГ, которая наблюдалась в сочетании с заболеваниями печени и почек, некоторыми инфекциями, ревматическими и злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями.

После идентификации вируса гепатита С (HСV) доказано, что этот вирус является основным этиологическим фактором СКГ, выявляющимся более чем в 90% случаев СКГ II типа и в 40—70% при СКГ III типа. У больных хроническим гепатитом С (ХГС) установлена высокая частота развития СКГ (30—40%) и внепеченочных проявлений, среди которых преобладает васкулит. При СКГ показана значительно более высокая, чем у больных ХГС без СКГ, частота не только проявлений, характерных для васкулита, но и В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), ряда аутоиммунных синдромов и заболеваний. Клинические проявления васкулита развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа. Наиболее подробно изучено поражение почек — криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит, который, как правило, определяет прогноз КВ.

В последние годы в ряде зарубежных исследований, включавших от 24 до 231 больного, и в российском исследовании (21 больной) дана клиническая характеристика КВ, ассоциированного с HСV (КВ HСV). Отмечается значительная вариабельность результатов исследований, касающихся как распространенности КВ среди больных ХГС со СКГ (от 5 до 30%), так и спектра клинических проявлений К.В. Это связано не только с истинными различиями (обусловленными генетическими и средовыми факторами), но и с отсутствием до последнего времени единых критериев диагностики К.В. Лишь в 2011 г. группой европейских экспертов предложены критерии диагностики КВ, которые валидизированы.

Установление роли HСV в качестве основного этиологического фактора СКГ радикально изменило подходы к лечению больных КВ, на протяжении многих лет сводившемуся к применению традиционных иммуносупрессоров — глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида. Противовирусная терапия (ПВТ) стала наиболее важной составляющей лечения больных КВ HСV. Установлена также высокая эффективность CD-20 моноклональных антител — ритуксимаба (РТМ). Тем не менее больные КВ HСV представляют одну из наиболее трудных для лечения группу, что обусловлено иммуностимулирующими эффектами интерферона-α (ИФН-α), применяющегося в составе ПВТ, частотой рецидивов и резистентностью ряда проявлений КВ к терапии. В отечественной литературе работы, посвященные проблеме лечения больных КВ HСV, ограничены анализом эффективности РТМ у 11 больных, а также описанием отдельных клинических наблюдений.

Цель исследования — дать клиническую характеристику КВ HСV, оценить прогноз заболевания и обобщить опыт многопрофильного терапевтического стационара в его лечении.

В чем суть проблемы?

В настоящее время, второй наиболее частой хронической вирусной инфекцией в мире является инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), до появления новых противовирусных средств прямого действия. ВГС вызывает хроническое заболевание печени, а также вне-печеночные симптомы, из которых одним из наиболее распространенных является смешанная криоглобулинемия.

Иммуноглобулины, которые осаждаются при низкой температуре (ниже 4ºC) и повторно растворяются после согревания до 37ºC, называются криоглобулины («крио» происходит от греческого слова «холод»). Криоглобулины вызывают повреждение органов двумя основными путями: синдром гипервязкости и иммунно-опосредованные механизмы.

Это вызывает криоглобулинемический васкулит, который является проявлением воспаления малых и средних сосудов, производимого патогенным белком под названием IgM с ревматоидным фактором активности, порожденным распространением B-клеток. Иммунные комплексы осаждаются в основном в коже, суставах, почках и периферических нервных волокнах. Мы хотели оценить эффекты любого лечения повреждений кожи, суставов, почек или периферических нервных волокон, происходящих при инфекции ВГС.

Что мы сделали?

Мы выявили 10 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с участием 394 человек, соответствующих нашим критериям включения.

В этом обзоре были приведены три возможные стратегии борьбы с заболеванием и исследовались их влияния на краткосрочные и долгосрочные исходы: устранение инфекции ВГС с помощью интерферона или новых противовирусных средств прямого действия, удаление криобглобулинов с помощью иммуноадсорбционного афереза или прекращение клонального распространения B-клеток с помощью ритуксимаба.

Эти стратегии могут быть использованы у взрослых, как правило, в сочетании с противовирусными средствами.

Что мы нашли?

Принимая во внимание ограничения, связанные с отсутствием исследований с применением новых противовирусных средств прямого действия, некоторая польза в отношении заболеваний кожи, нервов или почек была выявлена при использовании ритуксимаба, противовирусного лечения с помощью интерферонов или иммуноадсорбционного афереза, по сравнению с использованием других иммунодепрессивных лекарств. Не было прямых сравнений этих трёх вмешательств.

Заключение

КВ-HСV, диагностированный у 5% больных ХГС, характеризуется высокой вариабельностью клинических проявлений и тяжести течения. Тяжесть васкулита (оценки по BVAS ≥15 баллов), а также отдельных его проявлений (язвенно-некротический кожный васкулит, двигательная полиневропатия, поражения почек c нефротическим синдромом и/или снижением СКФ ≤70 мл/мин) определяют эффективность лечения и прогноз.

Выбор адекватной и персонифицированной терапии обусловливает необходимость максимально полного обследования пациентов с целью оценки вовлеченности различных органов и систем, активности КВ, а также наличия В-НХЛ, других аутоиммунных синдромов и заболеваний.

Преимущество ПВТ в отношении отдаленных результатов лечения обосновывают ее применение в качестве терапии выбора у всех больных КВ HСV. Однако ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться в качестве терапии первого ряда только больным с нетяжелыми формами васкулита (оценка по BVAS <15 баллов).

У больных тяжелым васкулитом ПВТ, содержащая ИФН-α, может проводиться только после снижения активности заболевания в результате ИСТ. Наиболее эффективна сочетанная терапия — РТМ с последующей ПВТ. Терапия ГКС (± циклофосфамид) показана при угрожающих жизни состояниях в виде коротких курсов и может сочетаться с применением РТМ. Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с риском развития осложнений и ухудшением прогноза.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективной и безопасной терапии ППВД и ее сочетание с РТМ у больных с тяжелыми формами КВ HСV позволит улучшить прогноз заболевания.