Применение Ацикловира от генитального герпеса

Ацикловир является синтетическим аналогом пуринового нуклеозида с ингибиторной активностью in vivo и in vitro относительно вируса герпеса человека, включающим вирус простого герпеса I и II типа, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса, вирус Эпштейна-Барра и цитомегаловирус.

Возможные методы лечения генитального герпеса

Генитальный герпес является широко распространенным, склонным к хроническому течению и рецидивированию заболеванием. Возбудителем заболевания является вирус простого герпеса 1 или 2 типов, антитела к которым выявляются у 90-99% населения Земли.

Внедрение вируса в организм инициирует формирование иммунодефицита, в результате чего снижается противовирусный иммунитет, создаются условия для персистенции возбудителя в организме человека, что в целом приводит к рецидивам заболевания.

В связи с этим приоритетным направлением терапии генитального герпеса считается комплексная терапия, включающая назначение противовирусных химиопрепаратов, противогерпетической вакцины, иммуномодуляторов, интерферонов и индукторов интерферона.

Тем не менее, известные в настоящее время противогерпетические препараты имеют ряд недостатков, в том числе касающиеся влияния на латентное течение заболевания, определяющее частоту и тяжесть рецидивного процесса, а также связанные с неудобством применения лекарственных форм и сложностью схем лечения.

Так, химиотерапевтические средства (например, ацикловир), купируя острые проявления герпесвирусной инфекции, не предотвращают повторного рецидивирования генитального герпеса. Применение инъекционной формы ацикловира болезненно и может вызвать постинъекционные осложнения (воспалительная реакция в области инъекции, кровотечение). Нанесение ацикловира на кожу в виде мази и крема может сопровождаться гиперемией, небольшой сухостью и шелушением кожных покровов.

Применение противогерпетической вакцины связано с риском развития постинъекционных осложнений и развитием аллергических реакций.

Интерферонотерапия имеет ряд побочных нежелательных эффектов, ограничивающих ее применение, в том числе: гриппоподобный синдром, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, синдром депрессии, аутоиммунный синдром (ревматоидный артрит, волчаночный синдром), тромбоцитопеническая пурпура, угнетение костно-мозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ишемический колит, мелена, сепсис, отслоение сетчатки, ухудшение слуха, импотенция.

Применение интерферона сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного интерферона. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных интерферонов является высокая стоимость препаратов, что делает их недоступными для широкого применения.

Среди индукторов интерферона нового поколения для лечения генитального герпеса широко применяется препарат циклоферон. Его эффективность при совместном применении с ацикловиром составляет до 73%.

Наиболее близкими к предлагаемому является способ лечения путем назначения ацикловира, индуктора эндогенного интерферона неогена и интерферон 2-α-содержащего препарата генферона . Вместе с тем, у данного способа лечения есть ряд недостатков.

Во-первых, достаточно сложная схема применения препаратов: ацикловир внутрь по 200 мг каждые 4 часа в течение 10 дней; одновременно в течение 10 дней применение генферона в виде ректальных (1000000 МЕ) либо вагинальных (500000 МЕ) суппозиториев 2 раза в сутки; в последующем внутримышечное введение 0,01% раствора неогена в течение 10 дней и далее интраназальное введение (капли) неогена 1 раз в сутки в течение 7 дней.

Во-вторых, необходимость инъекционного введения неогена не исключает возможности постинъекционных осложнений. В-третьих, частота рецидивов в составляет около 17% в отдаленные сроки (6-8 мес) после лечения.

Фармакокинетика Ацикловира

Всасывание

Ацикловир только частично абсорбируется из кишечника. После приема 200 мг ацикловира каждые 4 часа средняя максимальная равновесная концентрация в плазме (СSSmax) составляла 3,1 мкМ (0,7 мкг/мл), а средняя равновесная минимальная концентрация в плазме (СSSmin) была 1,8 мкМ (0,4 мкг/мл). При приеме 400 мг и 800 мг ацикловира каждые 4 часа СSSmax составляла 5,3 мкМ (1,2 мкг/мл) и 8 мкМ (1,8 мкг/мл) соответственно, а СSSmin 2,7 мкМ (0,6 мкг/мл) и 4 мкМ (0,9 мкг/мл), соответственно.

Распределение

Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от его концентрации в плазме крови. С белками плазмы крови ацикловир связывается в незначительной степени (9-33 %), поэтому лекарственные взаимодействия вследствие вытеснения из участков связывания с белками плазмы крови маловероятны.

Выведение

У взрослых после приема ацикловира внутрь период полувыведения из плазмы крови составляет около 3 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции.

Основным метаболитом ацикловира является 9-карбоксиметокси-метилгуанин, на долю которого в моче приходится около 10-15 % введенной дозы препарата. При назначении ацикловира через 1 ч после приема 1 г пробенецида период полувыведения ацикловира и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») увеличивались на 18 и 40 %, соответственно.

Особые группы пациентов У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полувыведения ацикловира составлял в среднем 19,5 ч. При проведении гемодиализа средний период полувыведения ацикловира составлял 5,7 ч. Концентрация ацикловира в плазме крови во время диализа снижалась приблизительно на 60 %.

У пожилых пациентов клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно со снижением клиренса креатинина, однако период полувыведения ацикловира изменяется незначительно. При одновременном введении ацикловира и зидовудина ВИЧ-инфицированным пациентам фармакокинетические характеристики обоих препаратов практически не изменялись.

Показания к применению

— Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

— Профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с нормальным иммунным статусом.

— Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом.

— Лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса (раннее лечение опоясывающего герпеса ацикловиром оказывает анальгезирующий эффект и может снизить частоту возникновения постгерпетической невралгии).

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, почечная недостаточность, дегидратация, одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к ацикловиру, ганцикловиру, валацикловиру или какому-либо вспомогательному веществу препарата. — Детский возраст до 3 лет.

Ацикловир: проверенная временем эффективность и безопасность

Герпес – одно из наиболее распрост­ранен­ных инфекционных заболеваний, характеризующееся разнообразием клинических проявлений и хроническим рецидивирующим течением. Возбудителями инфекции являются вирусы семейства Herpesviridae. На сегодняшний день выявлено около 100 представителей этого семейства, из них 8 типов патогенны для человека. Согласно результатам эпидемиологических исследований, вирусами герпеса поражено до 90 % населения планеты.

При герпетической инфекции может поражаться любой участок кожи и слизистых оболочек: на губах, крыльях носа, половых органах, ягодицах, на слизистой оболочке полости рта, глотки, конъюнктивы, уретры и др. За 1-2 дня до появления эритемы и пузырьков обычно отмечаются субъективные ощущения в виде боли, жжения, зуда, покалывания, чувства дискомфорта на тех же участках.

Одной из наиболее распространенных клинических форм герпетической инфекции является генитальный герпес. Эта нозология характеризуется вариабельностью клинической картины и тенденцией к рецидивирующему течению. В структуре заболеваний вирусной природы, передающихся половым путем, герпес занимает второе место после папилломавирусной инфекции.

В большинстве случаев причиной заболевания генитальным герпесом является вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го типа. В то же время в последние годы увеличивается количество данных, свидетельствующих о роли ВПГ 1-го типа в генезе этого заболевания. Резервуаром ВПГ у мужчин является мочеполовой тракт, у женщин – канал шейки матки. Очень часто источником инфекции становятся люди с бессимптомным герпетическим поражением гениталий.

Первичная инфекция возникает при первом проникновении ВПГ в организм человека и отсутствии антител к нему. Заболевание может проявляться клиническими симптомами или протекать бессимптомно.

Как правило, первичному эпизоду генитального герпеса предшествует 7-дневный инкубационный период. Часто наблюдаются общее недомогание, головная боль, озноб. Клиническая картина заболевания характеризуется длительным выделением вируса, местными генитальными и экстрагенитальными симптомами и общей интоксикацией.

К местным симптомам относятся обильные везикулярные высыпания, которые сопровождаются локальным зудом, жжением, болезненностью. Нередко возникает паховый лимфаденит. Характерная локализация генитального герпеса у мужчин – половой член, мошонка, лобок, промежность; у женщин – малые и большие половые губы, вульва, клитор, влагалище, шейка матки, лобок, промежность. Кроме наружных половых органов, возможны поражения слизистой оболочки матки, маточных труб, яичников, уретры и мочевого пузыря.

Пузырьки быстро лопаются, образуя эрозивные или эрозивно-язвенные поверхности размером, соответствующим числу везикул, окруженные ярко-красным ободком. Язвенные элементы не бывают глубокими, не кровоточат и регрессируют, не оставляя рубцов. Симптоматика первичного эпизода разрешается чаще всего на 2-3-й неделе заболевания. В течение последующих 2 нед наблюдается бессимптомное слущивание поврежденного вирусом эпителия.

У 50-70 % больных в течение первых 6 мес от перенесенного первичного эпизода имеют место рецидивы заболевания. Клиническая картина рецидивирующего генитального герпеса отличается от первичного отсутствием общего инфекционного синдрома и менее обильными высыпаниями. Обычно длительность рецидива составляет 7-10 дней.

Абортивные рецидивы (с ослабленными клиническими проявлениями) характеризуются появлением единичных мелких везикул на слегка покрасневшей коже или слизистой. Иногда в местах обычных высыпаний наблюдается эритема. Субъективные ощущения, сопровождающие высыпания, могут быть слабо выраженными или вовсе отсутствовать. Примерно у половины мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом диагностируется рецидивирующий баланопостит.

Рецидивирующий герпес характеризуется длительным и упорным течением. Обострения процесса, происходящие вследствие различного рода внешних воздействий или снижения защитных сил организма, чередуются с периодами ремиссии различной продолжительности.

Диагноз герпетической инфекции устанавливают прежде всего на основании клинических проявлений. Однако клинический диагноз генитального герпеса может представлять трудности, поскольку у многих инфицированных пациентов отсутствуют типичные болезненные везикулезные или эрозивные высыпания. По этой причине наличие генитального герпеса должно быть подтверждено лабораторными исследованиями.

Лабораторные методы используются для уточнения типа ВПГ, при атипичных формах заболевания, а также с целью дифференциальной диагностики. Для обследования на предмет герпетической инфекции используются вирусологические методы обнаружения и идентификации ВПГ, полимеразная цепная реакция, выявление антител с помощью иммуноферментного анализа, цитоморфологические методы, методы оценки иммунного статуса. При частоте рецидивов ≥ 6 раз в год показано обследование для исключения ­ВИЧ-инфекции.

Ввиду пожизненной персистенции вируса в организме лечение герпетической инфекции является непростой задачей. Терапия больных простым герпесом включает режим, диету, этиотропные препараты, иммуномодулирующие средства и посиндромное лечение при развитии осложнений. На выбор тактики ведения пациентов оказывают влияние следующие факторы: период болезни, тяжесть состояния, возраст больного, наличие и характер осложнений, доступность препаратов.

Основу лечения составляет этиотропная терапия, главной задачей которой является подавление репликативной активности вируса, снижение тяжести и продолжительности болезни и предотвращение развития осложнений. Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, аналоги нуклеозидов являются единственными, обладающими доказанной эффективностью и применяются у всех больных независимо от локализации и степени тяжести поражения. Механизм действия этих препаратов заключается в нарушении размножения ВПГ 1-го и 2-го типов путем ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

Родоначальником группы блокаторов синтеза вирусной ДНК является ацикловир. По химической структуре ацикловир представляет собой ациклический аналог дезоксигуанозина, естественного компонента ДНК, в котором кольцевая структура сахара замещена ациклической боковой цепью.

В результате такой модификации вирусная ДНК-полимераза воспринимает молекулу препарата в качестве субстрата для синтеза собственной ДНК. Репликационный фермент вируса тимидинкиназа связывается с ацикловиром в тысячи раз быстрее, чем клеточный. Именно поэтому препарат накапливается преимущественно в инфицированных клетках, что обеспечивает высокую избирательность его действия и низкую токсичность.

Выработка биологической активности препарата происходит в результате трехэтапного процесса фосфорилирования с последовательным образованием ацикловира моно-, ди- и трифостфата. Противовирусный эффект оказывает активный метаболит ацикловира трифосфат, который, взаимодействуя с ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее дальнейшую репликацию, тем самым прерывая репродукцию вируса без повреждения клеток хозяина. Ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных ВПГ 1-го и 2-го типов, а также вирусом Varicella zoster.

Отмечено, что при длительном применении ацикловира у пациентов с иммунодефицитными состояниями возможно развитие резистентности. Механизм ее возникновения обусловлен отсутствием или модификацией структуры вирусной тимидинкиназы, реже – мутациями генов, кодирующих структуру ДНК-полимеразы, что делает ее невосприимчивой к эффектам противовирусных средств.

Штаммы ВПГ, устойчивые к ацикловиру, при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6-8 % пациентов и у 17 % лиц, длительно получавших иммуносупрессивную терапию.

Несмотря на появление новых лекарственных средств, ацикловир остается препаратом первого ряда для лечения герпетической инфекции и включен в схемы терапии всех международных гайдлайнов.

Украинскими учеными (Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В., 2012) подготовлены методические рекомендации по лечению герпетической инфекции человека [1]. В этом документе указывается, что на сегодняшний день разработано три стратегии применения ацикловира:

• эпизодическая терапия, при которой используется препарат per os в дозе 200-400 мг 5 раз в сутки (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сутки в течение 5-10 дней (при эпизодах опоясывающего герпеса);
• длительная супрессивная терапия (от 6 мес до 1 года и более) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-­слизистого герпеса (≥ 6 случаев в 1 год), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжелых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных со страхом очередного обострения (например при так называемом менструальном генитальном герпесе);
• внутривенная терапия ацикловиром в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 ч на протяжении 7-14 сут (для взрослых), которая используется в случае тяжелых поражений.

В соответствии с клиническими рекомендациями (протокол лечения, 2014) Национального научного общества инфекционистов РФ «Простой герпес у взрослых» [2] для лечения локализованных типичных форм простого герпеса легкой и средней степени тяжести назначают ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5-10 дней. Продолжительность курса терапии зависит от частоты рецидивов, а также от наличия и степени тяжести иммуносупрессии.

Ацикловир также занимает лидирующие позиции в терапевтической тактике, регламентируемой руководствами по ведению пациентов с генитальным герпесом. В частности, в национальном гайдлайне Великобритании (2014) [3] при лечении аногенитального герпеса рекомендовано назначение ацикловира в схемах противовирусной терапии при первом эпизоде заболевания:

• 400 мг 3 раза в сутки либо
• 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней.
• При рецидивирующем течении герпеса стратегия лечения включает эпизодическую и супрессивную терапию.
• В режиме краткосрочной эпизодической терапии ацикловир назначают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней.
• При более длительном курсе лечения доза препарата составляет 200 мг 5 раз в сутки на протяжении 5 дней или
• 400 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней.

Больным с частыми рецидивами (≥ 6 случаев в год), ухудшающими их психологическое состояние и качество жизни, рекомендуется супрессивная терапия. На сегодняшний день история изучения эффективности ацикловира при длительной супрессивной терапии насчитывает более 20 лет. Накопленные данные свидетельствуют о полной безопасности препарата, его назначение не требует мониторирования состояния изначально здоровых пациентов.

Периодическая коррекция дозы показана лицам с тяжелым поражением почек. Следует отметить, что выбор терапевтической стратегии во многом зависит от стоимости лекарственных средств. На основании фармакоэкономического анализа продемонстрирована более низкая стоимость курсового лечения ацикловиром по сравнению с другими антивирусными препаратами, применяемыми у пациентов с герпетической инфекцией.

Согласно обновленным рекомендациям (2015) Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), принципы клинического ведения больных генитальным герпесом включают консультирование, касающееся основных этапов течения генитального герпеса, передачи вируса, методов, направленных на снижение распространения инфекции, и противовирусную химиотерапию. Систематическое применение противовирусных препаратов обеспечивает контроль симптомов инфекции, если используется для лечения первого клинического эпизода, рецидивов или в качестве ежедневной супрессивной терапии.

Вновь возникший генитальный герпес может привести к длительному заболеванию с тяжелым изъязвлением половых органов и неврологическими проявлениями. Даже у лиц, имеющих первоначально клинические признаки легкой степени, позже развиваются тяжелые и продолжительные симптомы. Поэтому все пациенты с впервые выявленной герпетической инфекцией должны получать противовирусную терапию. В схемы лечения, рекомендуемые CDC при первичном эпизоде герпеса, ацикловир включен как препарат первого выбора:

• по 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней или
• по 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7-10 дней.

У большинства больных с симптоматическим первым эпизодом генитального герпеса, вызванного ВПГ 2-го типа, в дальнейшем возникают обострения генитальных поражений; при инфицировании ВПГ 1-го типа рецидивы развиваются реже. Кроме того, у лиц с генитальным герпесом 2-го типа наблюдается периодическое бессимптомное выделение вируса даже при многолетней или клинически латентной инфекции.

Противовирусное лечение при рецидивирующем генитальном герпесе может назначаться или как супрессивная терапия для снижения частоты рецидивов, или эпизодически для ослабления симптомов либо сокращения продолжительности рецидивов. Многие пациенты предпочитают супрессивную терапию, которая имеет дополнительное преимущество снижения риска передачи генитального герпеса 2-го типа восприимчивым партнерам. В рандомизированных исследованиях подтверждена безопасность и эффективность ацикловира у пациентов, получавших ежедневную терапию в течение 6 лет.

Согласно рекомендациям CDC, для супрессивной терапии рецидивирующего генитального герпеса ацикловир применяется по 400 мг перорально 2 раза в сутки.

При этом у пациентов с очень высокой частотой рецидивов (≥10 эпизодов в год) назначение валацикловира (500 мг/сут) менее эффективно по сравнению с ацикловиром.

Для эффективного эпизодического лечения рецидивирующей герпетической инфекции его необходимо начинать в течение первого дня появления высыпаний или во время продромального периода. В руководстве CDC указано несколько режимов эпизодического применения ацикловира:

• 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5 дней или
• 800 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней, или
• 800 мг пер­орально 3 раза в сутки в течение 2 дней.

Установлено, что поражению ВПГ наиболее подвержены лица с ослабленным иммунитетом. Герпетическая инфекция относится к группе оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В рандомизированном исследовании (Reynolds S. et al., 2011) выявлено, что ежедневный прием ацикловира тормозит развитие ВИЧ-инфекции и снижает вирусную нагрузку у больных с сочетанным поражением ВПГ 2-го типа. Участники исследования (n = 440) были рандомизированы на две группы: получавших 400 мг ацикловира дважды в день на протяжении 24 мес и группу плацебо. Мониторинг состояния осуществлялся с интервалом 6 мес. В группе пациентов, принимавших ацикловир, необходимость антиретровирусной терапии возникала почти на 30 % реже. Также в этой группе на 27 % реже наблюдалось снижение уровня CD4 < 200 клеток/мл и/или СПИД-индикаторные состояния.

Без преувеличения можно отметить, что изобретение и внедрение в широкую практику ацикловира является одним из самых важных достижений медицины. Этот препарат стал первым противовирусным средством, избирательно действующим на инфицированные клетки, не повреждая здоровые. И три десятилетия после открытия ацикловир остается главным средством в борьбе с герпетической инфекцией, позволяющим облегчать течение заболевания, предотвращать развитие рецидивов и осложнений.

Лечение генитального герпеса, вызванного ацикловир-резистентными штаммами

Длительное лечение аналогами нуклеозидов, как правило, не сопряжено с риском развития вирусной резистентности. У иммунокомпетентных больных, получавших супрессивную терапию, выделяли ацикловир-резистентные штаммы вируса простого герпеса, однако корреляции между резистентностью in vitro и терапевтической эффективностью препарата не наблюдалось (25).

Наиболее распространенным механизмом развития резистентности является генная мутация, приводящая к нарушению выработки тимидинкиназы (50), поэтому ацикловир-резистентные штаммы обычно проявляют перекрестную устойчивость к пенцикловиру. Значительно реже встречаются мутации, приводящие к нарушению функции тимидинкиназы и ДНК-полимеразы (50, 51). В этих случаях возможна селективная резистентность к одному из препаратов. Математические методы анализа позволяют предположить, что для изменений существующей модели резистентности вируса необходимы десятилетия (52).

У иммуннокомпрометированных больных при длительном применении противовирусных препаратов резистентность развивается примерно в 5% случаев и может приводить к неудаче лечения (53, 54). Клинически значимая резистентность также описана у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга (55).

В настоящее время в качестве препарата выбора для лечения ацикловир-резистентных инфекций, вызванных герпесом простого вируса, рассматривается фоскарнет (56). Он относится к неконкурентным ингибиторам вирусной ДНК-полимеразы. Препарат блокирует рецепторы связывания с пирофосфатом вирусной ДНК и нарушает удлинение ее цепочки. В отличие от ацикловира и пенцикловира он не нуждается в фосфорилировании с участием тимидинкиназы и проявляет активность в отношении ацикловир-резистентных тимидинкиназодефицитных штаммов (56).

Фоскарнет отличается низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому вводится внутривенно и местно. Эффективность внутривенного фоскарнета при генитальном герпесе, вызванном ацикловир-резистентными штаммами, была показана в нескольких клинических исследованиях.

В неконтролируемом исследовании препарат оказался эффективным у 81% больных ацикловир-резистентным генитальным герпесом, развившимся на фоне ВИЧ-инфекции (57). В другом исследовании у больных ВИЧ-инфекцией фоскарнет превосходил видарабин в отношении времени заживления герпесных слизистокожных поражений, вызванных ацикловир-резистентными штаммами, и периода прекращения выделения вируса (58). При местном применении препарат не проявлял достаточной эффективности (25).

Фоскарнет является потенциально токсичным средством. Побочные эффекты включают нарушение функции почек, желудочно-кишечные расстройства, нарушения метаболизма магния и кальция, анемию, изъязвление половых органов и судороги (59). Для профилактики серьезных побочных эффектов лечение необходимо проводить под тщательным наблюдением врача, поддерживать адекватный уровень гидратации, избегать одновременного назначения пентамидина.

Применение фоскарнета ограничивает внутривенный путь введения. К нему может развиваться устойчивость вследствие мутации ДНК-полимеразы (60). Описаны клинические штаммы вируса простого герпеса, резистентные одновременно к ацикловиру и фоскарнету (61).

Выраженную активность в отношении герпеса простого вируса in vitro и in vivo проявляет цидофовир (62, 63). Он является ациклическим аналогом фосфаната и обладает широким спектром противовирусной активности. Препарат подвергается фосфорилированию под влиянием клеточных ферментов в активный дифосфат, минуя первый этап фосфорилирования с участием ферментов вируса, необходимый для ацикловира и пенцикловира (64). Цидофовир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (менее 5%), что позволяет использовать его только местно. Достоинством является длительный период полувыведения из клетки. Внутриклеточные концентрации моно- и дифосфата цидофовира поддерживаются в течение 24 и 65 часов соответственно (65).

Эффективность однократной дозы препарата в сравнении с плацебо была показана у иммуннокомпетентных пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом (66). В данном исследовании через 12 часов после появления первых поражений пациенты получали гель цидофовира в концентрации 1,3 или 5% или плацебо. Местные токсические реакции препарата замедляли у ряда больных заживление повреждений. Они носили дозозависимый характер и наблюдались у трех из 23 пациентов, леченных 5%-ным гелем, и у 1 из 21 пациентов, леченных 3%-ным гелем. Для определения максимальной концентрации геля, хорошо переносимой больными, необходимы дальнейшие исследования

В клиническом плацебоконтролируемом исследовании гель цидофовира, наносимый 1 раз в сутки в течение 5 дней, проявлял выраженный вирусологический и клинический эффект у больных с ацикловир-резистентным генитальным герпесом на фоне ВИЧ-инфекции (67). Полное устранение клинических симптомов наблюдалось у 27% пациентов, получавших 0,3%-ный цидофовир, у 33% – получавших 1% цидофовир и у 0% пациентов, получавших плацебо. Медиана уменьшения площади повреждения составила 58% у больных, леченных цидофовиром, по сравнению с 0% в контрольной группе. К сожалению, небольшое количество пациентов, участвовавших в данном исследовании, не позволяет оценить статистическую достоверность полученных результатов.

В клиническом исследовании у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, цидофовир был эффективен при генитальном герпесе, вызванном штаммами вируса, резистентными к ацикловиру и фоскарнету (61).

Существует опыт использования офтальмологического раствора тифлуридина для лечения генитального герпеса, вызванного ацикловир-резистентными штаммами ( ). Тифлуридин представляет собой пиримидиновый нуклеозидный аналог, действие которого, подобно цидофиру, независимо от вирусной тимидинкиназы. Высокая токсичность не позволяет принимать препарат внутрь. В небольших клинических исследованиях показан благоприятный эффект тифлуридина при ацикловир-резистентном генитальном герпесе у больных ВИЧ-инфекцией (68). При инфекции, вызванной ацикловир- или ацикловир/фоскарнет-резистентными вирусами простого герпеса тифлуридин проявлял синергидный эффект с интерфероном-a (69). Однако для определения терапевтической ценности тифлуридина при генитальном герпесе необходимо его дальнейшее изучение в больших контролируемых исследованиях.

В нескольких исследованиях по изучению эффективности наружных лекарственных форм интерферона для лечения генитального герпеса были получены противоречивые результаты. Местное нанесение интерферона α-2a 6 раз/сут. в форме водного раствора оказалось неэффективным для лечения герпесных генитальных повреждений (70). В плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 387 пациентов, напротив, показана эффективность геля интерферона α-2a при применении 4 раза/сут. в течение 4 дней при рецидиве генитального герпеса (71). У пациентов обоего пола уменьшался период выделения вируса, кроме того, у мужчин отмечалось достоверное уменьшение боли, зуда и времени образования корочки. В исследовании, включавшем 25 больных, был показан благоприятный эффект интерферона ß (72).

В Германии и Канаде для лечения генитального герпеса одобрен эдоксудин – аналог деокситимидина, проявляющий выраженную антигерпесную активность in vitro и in vivo (73, 74). Механизм действия препарата сходен с ацикловиром. При местном применении он лучше всасывается, чем мазь ацикловира на полиэтиленгликолевой основе. В многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании 3%-ный крем эдоксудина, наносимый в течение 5 дней, существенно снижал выделение вируса у пациентов обоего пола (75). У женщин также наблюдалось уменьшение болезненности и аденопатии в паховой области.

Разработана лекарственная форма ацикловира с контролируемым выделением действующего вещества (76). Ее преимуществом является удлинение периода полувыведения ацикловира. Клинические испытания, проводимые в Европе, свидетельствуют о равной эффективности ацикловира пролонгированного действия с ацикловиром короткого действия. Высказывается предположение, что применение препарата с удлиненным периодом полувыведения может привести к снижению количества рецидивов при супрессивной терапии, однако оно требует изучения в дальнейших исследованиях.

В экспериментах на морских свинках и в клиническом исследовании показан благоприятный эффект резиквимода – модификатора иммунного ответа из группы имидазохинолинов (77, 78). У больных генитальным герпесом в случае, когда местное лечение начинали в течение суток после возникновения симптомов, наблюдалось удлинение времени до возникновения рецидива. У 52 иммуннокомпетентных больных, имеющих в анамнезе не менее 6 рецидивов заболевания в год, медиана времени до возникновения первого рецидива составила 169 дней при применении резиквимода и 57 дней – плацебо (79). В настоящее время препарат проходит III фазу клинических испытаний.

Несмотря на успехи в лечении генитального герпеса, достигнутые за последние несколько лет, эпидемия заболевания продолжает распространяться во всем мире. Основными препаратами для лечения инфекции являются аналоги нуклеозидов. Появление генерических препаратов ацикловира позволило значительно снизить стоимость лечения. Новые средства из этой группы – пролекарства валацикловир и фамцикловир – обладают лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с ацикловиром, что позволяет повысить степень соблюдения пациентами режима лечения. При лечении первого эпизода генитального герпеса препараты проявляют сопоставимую клиническую эффективность.

Непосредственных сравнительных исследований между тремя аналогами нуклеозидов при эпизодическом лечении рецидивов генитального герпеса не проводились. По-видимому, подбор противовирусного средства должен быть индивидуальным. Для выявления предпочтений пациента следует попробовать (не одновременно) все три препарата.

Эпизодическое лечение подходит не для всех больных. В связи с хорошей эффективностью и безопасностью в настоящее время все более широкое распространение получает супрессивная терапия. Высказано предположение, что супрессивная терапия, снижая асимптоматическое выделение вируса, может приостановить распространение инфекции, однако на сегодняшний день оно не доказано. Для супрессивной терапии успешно применяют ацикловир. Он не уступает по эффективности валацикловиру. Однократный прием валацикловира в сутки удобен для пациентов с редкой частотой рецидивов. Сравнительные исследования ацикловира и фамцикловира не проводились.

Рецидивы заболевания могут развиваться и на фоне супрессивной терапии, что связывают с коротким периодом полувыведения противовирусных средств. При отмене супрессивной терапии возможно повышение риска передачи инфекции. Этот вопрос необходимо изучить в специальных клинических исследованиях. До получения результатов этих исследований супрессивную терапию следует отменять осторожно, консультируя пациента по поводу безопасности сексуального поведения.

Общие положения

Настоящие рекомендации базируются на принципах доказательной медицины и созданы на основе анализа научных исследований и клинических сообщений с 1980 по 2012 г., содержащихся в международной электронной базе данных рецензируемых изданий PubMed и личных архивах авторов.

При формулировке рекомендаций по тому или иному терапевтическому вмешательству всегда указывается уровень доказательности на текущий момент (A, B, C, D). Подчеркиваются методы лечения, которые не поддерживаются результатами современных научных исследований, чтобы избежать недобросовестной клиничес­кой практики. В каждом рекомендуемом лечебном подходе выделяются сильные и слабые стороны, и, по возможности, указываются пути преодоления недостатков терапии.

Противовирусной химиотерапии, представленной в основном ациклическими аналогами гуанозина, уделяется должное место, поскольку это — основной и наиболее эффективный на сегодняшний день метод лечения герпесвирусных инфекций. В то же время особый акцент делается на современной иммунотерапии, с которой может быть связана дополнительная польза, поскольку, как свидетельствует наш опыт, практикующие врачи очень плохо ознакомлены с доступными иммунотерапевтическими возможностями.

Приводится много результатов классических исследований и конкретных клиничес­ких сообщений, которые прошли проверку временем и составляют фундамент доказательной базы современного лечения.

Отдельно рассматриваются нюансы терапии особых групп пациентов — детей раннего возраста, беременных, больных пожилого возраста и лиц с почечной недостаточностью.

Здесь подробно не рассматривается лечение аутоиммунных, аллергических и онкологических осложнений герпесвирусных инфекций, поскольку этим темам должны быть посвящены отдельные рекомендации.

Рекомендации адресованы широкому кругу врачей различных специальностей, которые по роду деятельности обязаны проводить адекватную диагностику и лечение герпесвирусных инфекций различных органов и систем, а также вызванных ними осложнений. В частности, работа предназначена семейным врачам, терапевтам, педиатрам, инфекционистам, неврологам, дерматологам, гинекологам, клиническим иммунологам.

Двойной удар по вирусу герпеса

Герпес — одна из самых распространенных вирусных инфекций. Более 90% всего населения земного шара инфицировано той или иной разновидностью вируса герпеса. Уникальным биологическим свойством этих вирусов является их пожизненное сохранение в нервных клетках (ганглиях). Поэтому постоянно имеется угроза обострения заболевания. Основными факторами, вызывающими рецидив вируса являются:

Ослабление иммунитета (в том числе на фоне других заболеваний и во время беременности)

• Стресс
• Длительное пребывание на солнце
• Переохлаждение
• Приход менструации
• Прием гормональных препаратов

Постоянные рецидивы способны вызывать 2 вида герпеса: вирус простого герпеса (ВПГ) 1 и 2. Они различаются между собой местом локализации поражения: ВПГ 1 типа поражает, в основном, лицо, губы, нос («все, что выше пояса»), ВПГ 2 типа имеет местом своей локализации преимущественно генитальную область («все, что ниже пояса»). В целом, герпес может вызывать заболевания практически любого органа: глаз, носоглотки, слизистых оболочек, прямой кишки, печени, толстого и тонкого кишечника.

Учитывая, что герпесвирусная инфекция — это «пожизненная инфекция», тактика ее лечения сводится, прежде всего, к блокаде размножения вируса при обострении заболевания. Самые распространенные средства для лечения герпеса — ациклические нуклеозиды (ацикловир). Вирус использует их в качестве строительного материала, в ходе чего нормальные вирусные нуклеотиды замещаются дефектными. Это замедляет или даже полностью останавливает процесс воспроизведения вирусной ДНК.

Открытие ацикловира явилось значительным достижением в лечении герпетической инфекции, однако не решило всех проблем. Появилось значительное количество устойчивых к его действию вирусов.

В настоящее время внимание исследователей привлекло использование для лечения герпеса интерферона. Этот белок не обладает прямым противовирусным действием, но вызывает такие изменения в клетке, которые останавливают репликацию генетического материала вируса (проще говоря, не дают ему возможности делиться). Поскольку интерферон не оказывает непосредственного воздействия на возбудителя инфекции, это не позволяет вирусу выработать против него резистентность (т.е. «привыкнуть» к действию интерферона).

Применение Ацикловира в период беременности или кормления грудью

Не выявлено увеличение количества врожденных пороков у детей, матери которых применяли ацикловир в период беременности, по сравнению с общей популяцией. Однако применять таблетки ацикловира нужно тогда, когда потенциальная польза препарата для матери превышает возможный риск для плода.

При пероральном приеме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир проникает в грудное молоко в концентрациях 0,6–4,1% от соответствующего уровня ацикловира в плазме крови. Потенциально грудной ребенок может усвоить ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Поэтому назначать ацикловир женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью с учетом соотношения польза/риск.